Merus?

Merus is een commercieel immuno-oncologiebedrijf gevestigd in Utrecht, Nederland. Opgericht in 2003, is Merus gespecialiseerd in de ontwikkeling van innovatieve volledige menselijke bispecifieke en trispecifieke antilichaamtherapieën, genaamd Multiclonics, die zijn ontworpen om complexe kankerwegen te targeten. Multiclonics worden geproduceerd met behulp van industriestandaardprocessen en hebben in preklinische en klinische studies aangetoond verschillende kenmerken te hebben van conventionele menselijke monoklonale antilichamen, zoals een lange halfwaardetijd en lage immunogeniciteit. De pijplijn van Merus omvat verschillende veelbelovende kandidaten, met als belangrijkste product petosemtamab voor hoofd- en halskanker en andere solide tumoren. Merus werkt ook samen met toonaangevende biofarmaceutische bedrijven om therapeutische kandidaten te ontwikkelen op basis van zijn eigen technologieplatforms.

Merus staat aan de voorhoede van oncologische innovatie met zijn eigen Biclonics- en Triclonics-platforms. Deze platforms maken de ontwikkeling van multispecifieke antilichamen mogelijk die meerdere tumorantigenen tegelijkertijd kunnen targeten, waardoor hun specificiteit en potentie in tumorcel-dodende activiteit worden verbeterd. Door gebruik te maken van deze platforms creëert Merus antilichamen met nieuwe werkingsmechanismen.

Het belangrijkste product van Merus, petosemtamab, is een bispecifiek antilichaam dat EGFR en LGR5 target voor de behandeling van solide tumoren (zie verder voor uitleg). Deze dual-targeting benadering heeft veelbelovende klinische gegevens laten zien, vooral bij plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek en colorectale kanker.

Petosemtamab heeft van de Amerikaanse FDA een speciale status gekregen, genaamd Breakthrough Therapy-designatie. Dit betekent dat het medicijn sneller ontwikkeld en goedgekeurd kan worden omdat het veelbelovende resultaten heeft laten zien. Het wordt getest in combinatie met een ander medicijn, pembrolizumab, voor de behandeling van een type hoofd- en halskanker (HNSCC) die terugkomt of zich verspreidt. Ook wordt het getest als enige behandeling voor dezelfde kanker in een later stadium.

De tussentijdse resultaten van de klinische tests zijn veelbelovend en suggereren dat petosemtamab een van de beste behandelingsopties kan worden voor deze kankersoorten, vooral als de huidige fase 3-onderzoeken dit bevestigen. Dit medicijn biedt aanzienlijke voordelen ten opzichte van bestaande en nieuwe behandelingen. KBCS verwacht dat petosemtamab tegen het midden van de jaren 2030 een piekverkoop van 3,5 miljard dollar kan bereiken.

Naast petosemtamab heeft Merus nog veel meer veelbelovende medicijnen in ontwikkeling. Een van deze medicijnen is Bizengri, dat speciaal is ontworpen voor bepaalde soorten kanker, zoals pancreaskanker en niet-kleincellige longkanker. Bizengri richt zich op de eiwitten HER2 en HER3 en heeft al een versnelde goedkeuring gekregen van de Amerikaanse FDA. Dit betekent dat het sneller beschikbaar kan komen voor patiënten. Bizengri wordt in de Verenigde Staten op de markt gebracht door Partner Therapeutics. Daarnaast werkt Merus aan MCLA-129, een medicijn voor niet-kleincellige longkanker.

Merus heeft ook strategische samenwerkingen met grote farmaceutische bedrijven zoals Incyte Corporation, Ono Pharmaceutical, Eli Lilly and Company, Gilead Sciences en Biohaven. Deze partnerschappen helpen Merus om hun technologie en medicijnen verder te ontwikkelen en uit te breiden naar andere ziektegebieden.

Merus antilichaamplatformen bieden hoge effectiviteit en veelzijdigheid

Merus heeft sterke technologieplatforms ontwikkeld voor antilichaamengineering. Het bedrijf maakt gebruik van de successen van monoklonale antilichaamtherapieën via zijn eigen Biclonics- en Triclonics-platforms. Deze platforms maken het mogelijk om bispecifieke en trispecifieke antilichamen te creëren die meerdere tumorantigenen tegelijkertijd kunnen targeten. Deze antilichamen worden vervolgens functioneel gescreend in grootschalige celgebaseerde tests om unieke moleculen te identificeren die nieuwe biologische eigenschappen hebben en geschikt kunnen zijn voor specifieke therapeutische toepassingen. Merus gebruikt high-throughput screens om de beste moleculen te selecteren, waarbij biologische processen de selectie aandrijven.

De pijplijn van Merus bestaat uit volledige, menselijke, multispecifieke antilichaamkandidaten die zijn gegenereerd uit hun eigen technologieplatforms. Deze platforms kunnen een breed scala aan antilichaambindingsdomeinen, of Fabs, genereren tegen vrijwel elk doelwit. Er worden volledig menselijke IgG-antilichamen gebruikt, die een laag risico op immunogeniciteit en een consistente halfwaardetijd hebben. Elk antilichaambindingsdomein bestaat uit een doelwitspecifieke zware keten gekoppeld aan een gemeenschappelijke lichte keten. Meerdere bindingsdomeinen kunnen worden gecombineerd om nieuwe multispecifieke antilichamen te produceren die zich binden aan een breed scala aan doelwitten en nieuwe en innovatieve biologische eigenschappen vertonen.

Door zich te binden aan meerdere doelwitten, kunnen Biclonics en Triclonics worden ontworpen om verschillende werkingsmechanismen te bieden, waaronder het gelijktijdig blokkeren van receptoren die de groei en overleving van tumorcellen stimuleren, en het mobiliseren van de immuunrespons van de patiënt door T-cellen te activeren en/of verschillende killercellen te activeren om tumoren te vernietigen. Deze antilichamen kunnen worden verbeterd voor antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) of worden stilgelegd voor T-celbetrokkenheid.

De technologieplatforms maken gebruik van een assortiment gepatenteerde technologieën en technieken om menselijke antilichamen te genereren. Merus heeft een gepatenteerd Merus Mouse (MeMo) muismodel om een reeks antilichamen te produceren met diverse zware ketens en een gemeenschappelijke lichte keten die in staat zijn om zich te binden aan vrijwel elk antigeendoelwit. Door gepatenteerde technologie voor zware keten- en CH3-domeindimerisatie genereert het bedrijf substantieel zuivere bispecifieke en trispecifieke antilichamen. Het bedrijf maakt ook gebruik van gepatenteerde Spleen-to-Screen-technologie om efficiënt panelen van diverse zware ketens te screenen, ontworpen om Biclonics- en Triclonics-therapeutische kandidaten sneller te identificeren met gedifferentieerde werkingsmechanismen voor preklinische en klinische tests. Merus heeft een robuust intellectueel eigendomsportfolio opgebouwd dat zijn platformtechnologieën beschermt en exclusiviteit garandeert voor zijn baanbrekende werk.

Het Biclonics-platform biedt een duale targeting-aanpak, wat leidt tot hogere effectiviteit en meer veelzijdigheid

Het Biclonics-platform van Merus is ontworpen om bispecifieke antilichamen te genereren, die zich tegelijkertijd aan twee verschillende doelwitten kunnen binden. Dit wordt bereikt door gebruik te maken van een gemeenschappelijke lichte keten en heterodimerisatietechnologie. De gemeenschappelijke lichte keten zorgt ervoor dat de antilichamen een consistente structuur hebben, terwijl de heterodimerisatietechnologie zorgt voor de precieze koppeling van zware ketens, waardoor een stabiel bispecifiek antilichaam ontstaat. Dit platform maakt het mogelijk om antilichaamkandidaten functioneel te screenen om die met nieuwe biologische activiteiten te identificeren, waardoor hun specificiteit en potentie in het doden van tumorcellen worden verbeterd.

Een belangrijk voordeel van het platform is het duale targeting-mechanisme. Biclonics-antilichamen kunnen zich tegelijkertijd aan twee verschillende doelwitten binden, waardoor hun therapeutisch potentieel toeneemt door meerdere paden te betrekken die betrokken zijn bij de voortgang van kanker. Deze mogelijkheid om twee antigenen te targeten kan leiden tot een verbeterde effectiviteit in vergelijking met monospecifieke antilichamen, omdat het meerdere signaalpaden kan blokkeren of immuuncellen effectiever kan rekruteren. Het platform maakt ook de generatie van een breed scala aan bispecifieke antilichamen mogelijk, wat flexibiliteit biedt bij het aanpakken van verschillende kankertypes en mechanismen.

Het Triclonics-platform biedt een extra voordeel met drievoudige targeting

Het innovatieve Triclonics-formaat maakt drie specificiteiten mogelijk zonder dat elke individuele Fab hoeft te worden ontworpen. Het Triclonics-platform breidt daarom de mogelijkheden van het Biclonics-platform uit door trispecifieke antilichamen te genereren. Deze antilichamen kunnen zich aan drie verschillende doelwitten binden, wat nog grotere specificiteit en potentie biedt bij het targeten van tumorcellen. Dit formaat zorgt voor een voorkeur voor tumorcelbinding met twee tumorantigenen en krachtige T-celactivatie in de aanwezigheid van tumorcellen.

Het platform maakt gebruik van vergelijkbare technologie als het Biclonics-platform, inclusief gemeenschappelijke lichte ketens en heterodimerisatie, maar voegt een extra bindingsdomein toe om trispecifieke antilichamen te creëren. Aangezien Triclonics-antilichamen zich aan drie verschillende doelwitten kunnen binden, biedt dit een nog uitgebreidere benadering van kankerbehandeling door gelijktijdig meerdere paden te betrekken. Het extra bindingsdomein verbetert verder het vermogen van het antilichaam om immuuncellen te rekruteren en tumorcellen te doden, wat mogelijk leidt tot betere klinische resultaten. Het vermogen van het platform om trispecifieke antilichamen te genereren, biedt een nog bredere toepasbaarheid om complexe kankerbiologie aan te pakken en therapieën te ontwikkelen voor moeilijk te behandelen kankers.

Het ADClonics-platform kan multispecifieke antilichamen omzetten in ADC's

Het ADClonics-platform combineert de multispecifieke antilichamen die zijn gegenereerd door de Biclonics- en Triclonics-platforms met cytotoxische medicijnen om antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) te vormen. ADC's zijn antilichamen die zijn gekoppeld aan cytotoxische medicijnen, die direct aan kankercellen worden afgeleverd. Deze combinatie verhoogt de selectiviteit en de kankercel-dodende activiteit van de antilichamen, wat een gerichte benadering van kankertherapie biedt. Het platform maakt gebruik van de Biclonics-technologie van Merus en de ADC-technologieën van Biohaven (NYSE: BHVN).

Het belangrijkste voordeel van ADC's is hun vermogen om cytotoxische medicijnen direct aan kankercellen af te leveren, waardoor schade aan gezonde cellen wordt geminimaliseerd en bijwerkingen worden verminderd. De multispecifieke aard van de antilichamen zorgt ervoor dat de cytotoxische medicijnen specifiek aan kankercellen worden afgeleverd, wat de therapeutische index verbetert. De combinatie van antilichaam-targeting en cytotoxische geneesmiddelafgifte kan daarom leiden tot effectievere tumorcel-doding en betere klinische resultaten.

Deze platforms zijn essentieel voor de strategie van Merus om innovatieve antilichaamtherapieën voor kankerbehandeling te ontwikkelen. Ze maken de creatie van antilichamen met nieuwe werkingsmechanismen mogelijk, waardoor de effectiviteit van kankertherapieën wordt verbeterd.

Petosemtamab van Merus werkt door dubbele blokkering van EGFR en LGR5

Petosemtamab is een op Biclonics gebaseerd, laag-fucose, volledig menselijk IgG1-antilichaam dat zich richt op de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en de leucine-rijke herhalingen bevattende G-eiwit-gekoppelde receptor 5 (LGR5).

EGFR is een bekend oncogeen doelwit

De Epidermale Groeifactorreceptor (EGFR) is een transmembraan eiwitreceptor die behoort tot de ErbB-familie van receptor tyrosinekinasen. Er zijn vier verschillende ErbB-receptoren: EGFR (ErbB1 of HER-1), HER-2, HER-3 en HER-4. Deze receptoren vervullen cruciale fysiologische functies in normale epitheelcellen. EGFR kan worden geactiveerd door oplosbare liganden zoals Epidermale Groeifactor (EGF) of Transforming Growth Factor alpha (TGF-α), of door dimerisatie met zichzelf of andere HER-familie receptoren, vooral HER2. Na activatie stimuleert EGFR proliferatieve en pro-overlevings intracellulaire signaalroutes, waaronder de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) cascade, het PI3K/AKT/mTOR pad en het JAK/STAT pad.

EGFR is overgeëxprimeerd in 80-90% van de hoofd- en halsplaveiselcelcarcinomen (HNSCC's) en speelt een sleutelrol in carcinogenese en tumorevolutie. De expressie van EGFR is hoger in het normale slijmvlies van HNC-patiënten in vergelijking met gezonde individuen, en het neemt progressief toe van hyperplasie tot invasief carcinoom.

Er zijn de afgelopen jaren twee belangrijke anti-EGFR therapeutische strategieën ontwikkeld: het targeten van het extracellulaire domein van de receptor met monoklonale antilichamen (bijv. cetuximab, panitumumab) en het targeten van het intracellulaire domein met tyrosinekinaseremmers (TKI's) (bijv. gefitinib, erlotinib, afatinib). Deze strategieën zijn gericht op het remmen van EGFR-signaaltransductie en het verminderen van tumorgroei en overleving.

LGR5 is een aanvullend doelwit dat verhoogd is in kankerstamcellen

Kankerstamcellen spelen een belangrijke rol in tumorprogressie en chemotherapieresistentie. Leucine-rijke G-herhalingen bevattende eiwit-gekoppelde receptor 5 (LGR5) is een transmembraanreceptor die is geïdentificeerd als een marker voor kankerstamcellen in verschillende kankersoorten. LGR5 is betrokken bij de ontwikkeling en progressie van kanker via verschillende paden, waaronder het WNT/β-catenine signaalpad. Kankerstamcellen in epitheliale kankers vertonen vaak een langdurig tumorvormend potentieel en worden ook gekenmerkt door verhoogde niveaus van WNT-padcomponenten, waaronder LGR5. LGR5 speelt daarom een rol in tumorprogressie door het bevorderen van kankercelmigratie, invasie, metastase en angiogenese in veel kankers. LGR5 is verhoogd in veel tumortypes, waaronder in 52-89% van de hoofd- en halsplaveiselcelcarcinomen (HNSCC).

KBC Securities over Merus

Merus is financieel goed gepositioneerd, met een sterke kaspositie die naar verwachting de operaties tot 2028 zal financieren. De omzetprognoses van KBC Securities omvatten bijdragen van Bizengri en voorzien aanzienlijke groei door de commerciële lancering van petosemtamab. Op basis van een DCF-analyse (DCF= discounted cashflow)  waardeert de analist van KBC Securities, Thomas Vranken, Merus op 59 dollar per aandeel. De waardering weerspiegelt de sterke financiële gezondheid van het bedrijf, veelbelovende klinische activa en meerdere kansen in de oncologiesector, daarom geeft Thomas een kopen-aanbeveling.